Appunti Medicina

Mieloma Plasmacellulare - Mieloma Multiplo

E' la forma più comune in questo gruppo.

Quale è la differenza tra un mieloma ed un plasmocitoma?

Il plasmocitoma è una proliferazione clonale di plasmacellule in sede extramidollare: in un tessuto o in un organo. Il mieloma multiplo, invece, è una proliferazione clonale di plasmacellule in sede midollare, anche se secondariamente può interessare altri tessuti. Il plasmocitoma ha un'unica localizzazione; il mieloma inizia come malattia midollare con sedi multiple poi può andare a localizzarsi anche al di fuori del midollo.

Il Mieloma Multiplo è una proliferazione neoplastica di plasmacellule con produzione di Ig monoclonali. E' abbastanza frequente: costituisce il 10% di tutte le malattie ematologiche, anche se rispetto a tutte le neoplasie rappresenta solo l'1%. E' una malattia essenzialmente dell'età avanzata: l'incidenza aumenta con l'età, rarissimi sono i casi che insorgono prima dei 35-40 anni. Non c'è un sesso in cui predomina, ma una lieve prevalenza in quello maschile.

La plasmacellula è una cellula piuttosto grande con il nucleo disposto perifericamente, il resto del citoplasma presenta alcuni granuli che contengono le Ig e si colorano con il PAS. La cromatina all'interno del nucleo ha la caratteristica disposizione "a ruota di carro", come si evince utilizzando la colorazione di Giemsa. Le plasmacellule neoplastiche hanno delle modificazioni rispetto a quelle normali.

Per fare diagnosi di Mieloma Plasmacellulare si valuta la presenza di alcuni criteri, distinti in maggiori e minori secondo le direttive dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO). La diagnosi di malattia come tale è fatta quando sono presenti un criterio maggiore ed uno minore oppure tre criteri minori. I criteri maggiori sono importanti al fine di fare la diagnosi differenziale con le altre forme di neoplasie plasmacellulari. Essi sono:

• > 30% di plasmacellule nel midollo;
• plasmocitoma alla biopsia in altra sede;
• picco monoclonale: siero → IgG > 3,5 g/dL, IgA > 2 g/dL; urine → > 1 g/day catene leggere k o λ (Bence-Jones).

Il criterio maggiore principale è la presenza di più del 30% di plasmacellule nel midollo. Il secondo criterio maggiore è la presenza di un plasmocitoma in un'altra sede, rilevato a mezzo di una biopsia. Il terzo criterio maggiore è la presenza di quel picco monoclonale nel siero, con IgG > 3,5g /dL e IgA > 2 g/dL, o nelle urine con la proteinuria di Bence-Jones, cioè la presenza di 1g di catene leggere k o λ nelle urine delle 24 h.

I criteri minori sono:

• 10 - 30% di plasmacellule nel midollo;
• picco monoclonale presente e < al criterio maggiore;
• lesioni litiche scheletriche;
• ↓ delle normali Ig (< 50%): IgG < 600 mg/dL, IgA < 100 mg/dL, IgM < 50 mg/dL.

Il primo criterio minore si riferisce alla presenza tra il 10 ed il 30% di plasmacellule monoclonali nel midollo. Il secondo criterio minore è la presenza del picco monoclonale con valori più bassi rispetto a quelli del criterio maggiore. Il terzo criterio riguarda le tipiche lesioni osteolitiche presenti a livello delle vertebre, della pelvi, del cranio, delle coste, del femore, dell'omero prossimale e altre sedi meno frequenti. Infine, il quarto criterio minore si riferisce alla riduzione delle normali Ig, poiché sono aumentate quelle neoplastiche. Da tutto ciò si evince che la conta delle plasmacellule del midollo riveste un ruolo fondamentale. Se a livello midollare sono presenti più del 30% di plasmacellule, significa che ci sarà un picco monoclonale di Ig e la diagnosi è fatta per la presenza di un criterio maggiore. Se, invece, le plasmacellule sono comprese tra il 10 ed il 30% (criterio minore), per fare diagnosi di MM sarà necessaria la presenza di un criterio maggiore oppure di altri due criteri minori.

Le Ig del picco possono essere di uno dei cinque tipi: IgA, IgG, IgM, IgD e IgE. In realtà, la forma più frequente di mieloma è quella con picco di IgG (55% dei casi). Un 20% ha picco monoclonale di IgA. Un altro 20% circa ha solo catene leggere. Meno frequenti sono i MM con picco di IgM o IgE. Il picco di IgM, invece, è frequentissimo nella macroglobulinemia di Waldenstrom, che ha aspetti istologici diversi rispetto al mieloma. Tra i mielomi con picco di catene leggere, il più frequente è quello con picco di catene kappa rispetto a quello con catene lambda, in rapporto di 3:1.

Il Mieloma Multiplo è una malattia che inizia a livello midollare e, secondariamente, può interessare altri organi. Nel 15% dei casi, si ha anche un aumento delle plasmacellule in circolo, cioè si ha una plasmocitosi circolante. Quando le plasmacellule circolanti sono più del 20% di tutti i globuli bianchi, si parla di leucemia plasmacellulare (PLC). Raramente si raggiungono questi valori di plasmacellule: sono sempre un po' più bassi, pur aumentando. La PLC, di solito, si instaura come complicazione di un mieloma a decorso cronico estremamente lungo.

La biopsia midollare è fondamentale per fare la diagnosi di MM. Con essa si contano la plasmacellule: se superano il 30% la diagnosi è fatta (criterio maggiore), se sono comprese tra il 10 ed il 30% (criterio minore) è necessario valutare la presenza di altri criteri, se sono meno del 10% non rappresentano nemmeno un criterio diagnostico per il mieloma multiplo, mentre lo sono per altre patologie delle plasmacellule.

Il midollo è ipercellulare essendo presenti, oltre alle normali linee maturative, un 30% di plasmacellule monoclonali in più. A volte può essere normocellulare. L'infiltrato plasmacellulare può essere focale, quando è presente un unico grosso aggregato (nodulo) come si vede all'Rx in caso di lesioni osteolitiche, oppure può essere di tipo diffuso o interstiziale, quando interessa tutto il midollo senza fare una grossa massa. E' necessario che l'infiltrato plasmacellulare sia monoclonale per poter parlare di MM. Le plasmacellule possono essere normali o atipiche, tale differenza è più facile vederla nello striscio piuttosto che nell'aspirato midollare.

Dal punto di vista immunoistochimico, sono positivi i markers delle plasmacellule CD79α, CD158, CD56, CD58 e sono negativi i markers dei linfociti B CD19, CD20. L'utilizzo di questi specifici markers permette di identificare il tipo cellulare che prolifera nel midollo osseo.

Andrà osservata la morfologia delle cellule costituenti l'infiltrato midollare che si sta studiando: le plasmacellule hanno il nucleo da un lato ed il citoplasma assume l'aspetto a ruota di carro. La colorazione con il Giemsa mette particolarmente in evidenza la presenza di queste caratteristiche nucleari. La monoclonalità viene ricercata con l'utilizzo di anticorpi specifici. Ad esempio, in caso di monoclonalità per le catene leggere k (o λ), non significa che tutte la plasmacellule hanno solo catene leggere k: nel midollo sono presenti anche rare plasmacellule con l'altro tipo di catene leggere. E' importante che il rapporto tra plasmacellule positive per le catene k e plasmacellule positive per le catene λ sia superiore ad una certa percentuale, compresa tra > di 1:10 e > di 1:20 (dipende dagli autori). In sintesi, si può parlare di clonalità quando una delle due catene è nettamente più abbondante rispetto all'altra con rapporto di 1:10, 1:20.

L'aspirato e la biopsia midollari permettono di sottoclassificare i vari tipi di mieloma e di riconoscere il grado di maturazione delle plasmacellule presenti. Queste ultime possono essere classificate come plasmacellule mature, di tipo intermedio, di tipo immaturo e di tipo plasmoblastico. Di solito, maggiore è il grado di immaturità delle plasmacellule peggiore sarà la prognosi del mieloma plasmacellulare, con un andamento più rapido della malattia. Nelle tipiche plasmacellule mature, il citoplasma si trova spostato in una parte della cellula con una zona chiara perinucleare. Nelle plasmacellule di tipo intermedio il nucleo tende ad occupare una porzione maggiore del citoplasma (↑ il rapporto nucleo/citoplasma), perché è molto più grande. Le plasmacellule di tipo immaturo sono cellule con forma molto irregolare e con i nuclei notevolmente più grandi rispetto alla normalità. La presenza di questi elementi atipici indirizza la prognosi. I MM ad IgA sono quelli in cui le plasmacellule sono maggiormente atipiche e immature. In qualche mieloma può essere trovato un numero aumentato, rispetto alla norma, di plasmacellule binucleate.

Nelle plasmacellule atipiche sono molto frequenti la presenza di inclusioni nucleari e l'invaginazione del citoplasma all'interno del nucleo. Altra importante caratteristica, che permette di fare diagnosi di MM, è la presenza di cristalloidi nel citoplasma delle plasmacellule più atipiche. Questi cristalloidi si formano dalla condensazione delle Ig monoclonali prodotte dalla cellula.

Esistono alcune varianti di Mieloma Plasmacellulare.

La leucemia plasmacellulare è già stata presa in considerazione prima, in essa le plasmacellule circolanti superano il 20% dei leucociti e rappresenta il 2% di tutti i mielomi multipli.

Un 1% dei mielomi plasmacellulari è rappresentato dal mieloma non secretorio, nel quale è presente un infiltrato midollare di plasmacellule più o meno tipiche ma senza il picco monoclonale in circolo o nelle urine.

Il mieloma smoldering presenta i criteri diagnostici WHO del mieloma ed un andamento molto lento della malattia, può rimanere asintomatico per anni. Le lesioni rimangono costanti anche in assenza di terapia. Nel midollo sono presenti almeno un 10% di plasmacellule (10-30%), uno dei criteri minori del mieloma.

Nel plasmocitoma solitario dell'osso la lesione è unica (di qui il nome di plasmocitoma) ed ossea. La biopsia può essere negativa quando il prelievo non è fatto esattamente in corrispondenza dell'unica lesione osteolitica presente. Di solito, questa forma di mieloma tende ad evolvere in lesioni multiple in 10 anni circa.

Il mieloma osteosclerotico, di solito, è una componente della sindrome POEMS (polineuropatia - organomegalia - endocrinopatia - gammopatia monoclonale - lesioni cutanee) in cui si associa il mieloma ad osteosclerosi, cioè sclerosi a livello osseo. Nel midollo sono presenti plasmacellule monoclonali anche se la percentuale di esse può risultare abbastanza bassa a causa della sclerosi midollare, che determina una cellularità notevolmente ridotta in questa sede.
D.D. tra mieloma e plasmocitosi reattiva.

La presenza di un aumentato numero di plasmacellule non vuole sempre dire Mieloma Plasmacellulare. Normalmente, la plasmacellule nel midollo non superano l'1% e sono policlonali. In condizioni reattive ad infezioni virali, a disordini autoimmunitari, a reazioni a farmaci, nel linfoma di Hodgkin si può verificare un aumento delle plasmacellule fino a più del 10% delle cellule midollari, con la caratteristica di non essere monoclonali, di non formare il picco di Ig nel siero e nelle urine e di non formare un unico aggregato. Più frequentemente, la plasmocitosi reattiva si associa al linfoma di Hodgkin, in cui aumentano oltre alle plasmacellule gli eosinofili ed i megacariociti. Nel linfoma di Hodgkin sono i linfonodi del mediastino e della milza ad essere interessati. Il midollo può non essere interessato direttamente, ma reagire in qualche modo alla malattia. La forma reattiva midollare più frequente in risposta ad un linfoma di Hodgkin è una plasmocitosi policlonale, che rappresenta almeno un 20-30% di tutte le cellule del midollo.