Appunti Medicina

Leucemia mieloide cronica ph+

La leucemia mieloide cronica ph+ Interessa in modo particolare la serie granulocitaria quindi si caratterizza per l’aumento in circolo di granulociti, quindi cellule mature. Un segno clinico fondamentale è la leucocitosi con 20000-30000 globuli bianchi. Può interessare soltanto i neutrofili o anche le altre linee di granulociti con aumento di basofili e di eosinofili. E una malattia essenzialmente dell’età adulta con andamento cronico anche se ad un certo punto può diventare ingravescente, rari casi sono i giovanili che presentano una prognosi peggiore rispetto agli adulti.

Da un punto di vista clinico abbiamo aumento dei globuli bianchi e diminuizione dei rossi perché la cellula ematopoietica è stimolata a differenziare verso quella che darà origine ai neutrofili cioè i granulociti. Ma c’è un problema meccanico? No è proprio perché questa componente è più stimolata. Talvolta viene stimolata anche la componente megacariocitaria e si può osservare anche un aumento del numero delle piastrine ,ma di solito non si osserva mai la stimolazione della componente eritroide che anzi viene ad essere repressa; per cui abbiamo leucocitosi ,l’aumento delle piastrine può essere presente o no, e poi abbiamo una diminuzione dei globuli rossi quindi anemia. La sintomatologia sarà un’epatosplenomegalia e le conseguenze dell’anemia quindi affaticamento. Nella classificazione si parla di cromosoma ph+ che è una traslocazione 9-22. In corrispondenza del cromosoma 9 nella parte terminale del braccio corto c’è l’oncogene abl che va a traslocare in corrispondenza del gene bcr del cromosoma 22; quindi la parte terminale del cromosoma 22 va sul cromosoma 9, invece l’oncogene abl si sposta in prossimità del bcr presente sul 22 dando origine a un nuovo cromosoma che appunto il cromosoma ph che è caratterizzato da questo gene ibrido che è appunto il gene abl-bcr. Questo gene determina un’abnorme produzione di Tyr chinasi che è un elemento fondamentale nel processo neoplastico quindi è proprio questa traslocazione, con iperproduzione di Tyr chinasi che determina la proliferazione di queste linee cellulari.Viene chiamata ph+ perché questo cromosoma 22 con gene ibrido bcl –abr è presente nel 90% delle cellule del midollo e della milza, tanto che la diagnosi una volta sospettata viene comunque fatta con la ricerca di questo cromosoma. Intorno al 10% sono cromosoma ph- e vengono classificate in un gruppo a parte come inclassificabili perché hanno le stesse caratteristiche della LMC ma sono cromosoma ph-. Si ha aumento notevole dei globuli bianchi tra 20000 e 50000, ma possono arrivare a 100000 e nei bambini, nella forme più gravi, si può arrivare a 350000 (voi sapete che i globuli bianchi normalmente sono tra 5000 e 8000). Si ha anemia, si può avere o meno aumento delle piastrine e si ha diminuzione della fosfatasi alcalina dei neutrofili.

Può essere presente eosinofilia e se è presente anche un aumento dei monociti non si parla più di leucemia mieloide cronica, ma si preferisce parlare di leucemia mielomonocitca cronica in cui si aggiunge alla definizione anche la presenza dei monociti. Questa è un’entità che oggi viene considerata anche da un punto di visa terapeutico separata dalla LMC, ma l’unica caratteristica per cui si differenzia da questa dal punto di vista morfologico è un aumento anche dei monociti  infatti quella cellula staminale può dare origine anche, se vi ricordate, alla cellula monocitica. All’inizio il primo sintomo è l’aumento dei basofili; questo dato è molto importante ed anche se c’è soltanto l’aumento dei basofili voi dovete sempre pensare che il paziente potrebbe avere una LMC, una malattia mieloproliferativa, tanto che alcuni dicono che se non c’è un aumento di basofili non si può fare diagnosi di LMC.

E più difficile andare a vedere se il paziente ha o no il cromosoma ph perchè bisogna andare a vedere cellule del midollo o della milza. Se trovi la basofilia , sospetti la LMC e mandi il paziente a fare una biopsia osteomidollare per ricercare il cromosoma ph che può comparire anche 5-6 anni prima che inizi la sintomatologia. Ricordate quindi la basofilia come segno iniziale importante di LMC. Nel sangue periferico sono essenzialmente presenti cellule mature perché le sdr mieloproliferative sono caratterizzate da una normale maturazione anche se talvolta può essere presente una piccola percentuale di cellule immature che comunque non superano il (2?)%.

Ovviamente nel midollo troveremo più cellule immature rispetto a quelle che troviamo nel sangue periferico, come normalmente. Il midollo ,allo striscio midollare o biopsia osteomidollare, presenta quindi tante cellule immature ma anche cellule mature; il midollo quindi è ipercellulare, proprio per la patologia neoplastica, con aumento della serie granulocitaria e troviamo sia forme immature che forme mature e proprio questo ci porta a fare diagnosi di LMC. Se non trovate forme mature questa diventa una leucemia mieloide acuta, se trovate poche forme mature questa è una sdr mielodisplestica. Si può avere anche un aumento di megacariociti con presenza anche di cellule immature (più piccole). Un’altra caratteristica fondamentale è che con l’avanzare della patologia aumenta la trama reticolare del midollo, il midollo va incontro ad un processo di fibrosi. Normalmente la trama reticolare non è presente nel midollo e quando compare è un segno negativo, vuol dire che in quell’organo la fibrosi va a sostituire il tessuto funzionante. Nel follow up del pz si fa proprio la biopsia osteomidollare per vedere la presenza del reticolo, infatti più aumenta il reticolo, più la malattia diventa ingravescente; una mal che a lungo andare rimane cronica può divenire ingravescente ed uno dei segni di ciò è la comparsa di fibrosi.

E caratteristica l’epatosplenomegalia dovuta inizialmente ad interessamento diretto del fegato e più frequentemente della milza e nella parte terminale della patologia ad un aumento compensatorio per cui vediamo che quando il midollo non funziona più viene attivata ematopoiesi compensatoria a livello del fegato e della milza. Ci può essere interessamento di tutti gli organi ad esempio dei linfonodi o a livello della cute in questo caso si parla di sarcoma granulocitico.
Per quanto riguarda l’evoluzione vediamo che è una malattia con decorso cronico che dura anni e poi può subire due fenomeni di accelerazione: il primo è la crisi o trasformazione blastica in cui si passa da una leucemia cronica ad una leucemia acuta cioè quelle cellule che normalmente dovrebbero andare incontro a trasformazione non ci vanno più, per cui aumenta notevolmente il numero di cellule immature, di cellule blastiche che possono passare dal normale 3% ad oltre il 20%.

Quando le cellule blastiche sono oltre il 20 % per alcuni il 30% (oggi si parla di cut-off al 20%) si parla di leucemia acuta,di crisi blastica (trasformazione blastica=trasformazione in leucemia acuta). Un’altra caratteristica importante di cui non sappiamo ancora il motivo è che una trasformazione blastica, che può insorgere come evento terminale,ingravescente di una LMC, non sempre è una leucemia mieloide acuta, ma nel 20-30 % la leucemia è linfatica acuta. Non sappiamo se ad un certo punto deve essersi stimolata l’altra cellula staminale, quella che è andata incontro alla differenziazione linfoide.

Altre volte la crisi blastica può avvenire non nel midollo, ma in uno qualsiasi degli organi interessati per cui il fegato, la milza, i linfonodi, la cute e tutti gli organi. Comunque si parla di trasformazione blastica quando la % di cellule blastiche supera il 20% dovunque esse siano.

Un altro tipo di evoluzione si ha quando il midollo si esaurisce la cellula ematopoietica non prolifera più e si va incontro ad una mielofibrosi;questa fase è chiamata dai clinici fase di accelerazione perché si accelera il decorso clinico ma in realtà è una fase spenta visto che la cellula totipotente non va incontro ad iperproliferazione ma  anzi non prolifera più .Cambiano i sintomi, la malattia subisce una fase di accelerazione. Si passa da 50000 globuli bianchi a 3000, anche le piastrine passano da a 200000 ad esempio a 50000. Quindi abbiamo 2 possibili evoluzioni: leucemia acuta o mielofibrosi.

Bisogna porre DD con la reazione leucemoide.

Dal punto di vista del midollo la reazione leucemoide si presenta uguale: midollo ipercellulare con aumento di tutte le componenti mature e immature della serie granulocitaria. E’quindi scarsamente differenziabile dal punto di vista morfologico.

La reazione leucemoide é una reazione midollare che si ha in conseguenza di infezioni batteriche o di tumori e deve essere sospettata dal clinico perché manca un segno importante che troviamo nella LMC ossia la basofilia e il cromosoma Ph. La diagnosi differenziale va posta quindi dal clinico per mezzo anche di reperti di laboratorio.